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干细胞转化医学瓶颈重重,“行业列车”开往何方?

干细胞及转化是“十三五”国家科技创新规划里明确的战略性、前瞻性重大科学问题之一,随着国家干细胞利好政策的频繁出台,干细胞研究在经历最近十年的飞速发展后,无疑给未来的临床应用领域提供巨大想象空间

编者按

干细胞基础研究及转化医学对于医学发展具有革命性的意义,近日,生物谷邀请了干细胞基础研究及转化医学领域内的几位知名专家,分别是曾获国家科技进步一等奖的中国干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院所院长韩忠朝教授;华东干细胞库副主任、同济大学医学院干细胞研究中心主任孙毅教授;上海交通大学医学院干细胞研究所所长、中国科学院“百人计划”资助获得者金颖教授以及美国韦恩州立大学生物化学与分子生物学系终身教授、复旦大学—韦恩州立大学干细胞转化研究联合实验室主任王建军教授,针对干细胞基础研究及转化医学研究现状、临床应用和发展方向进行了激烈的精彩讨论。

干细胞基础研究及转化进展迅速

韩忠朝教授表示,团队目前的研究重点是围产期干细胞中的间充质干细胞及如何推动干细胞产业化,建立“产学研医”结合的行业体系。
与国外已经形成的骨髓来源干细胞技术来比,团队掌握的技术有不小的优势:成本低、耗时短、治疗效率高。围产期干细胞来源丰富并且细胞增殖能力相对较强,耗时一个月就可以完成,而骨髓来源干细胞技术则需要三个月的时间,此外,由于细胞获得年龄为0岁,所以此时分离的干细胞免疫活性更低,生物活性更好,只需骨髓来源干细胞用量的二分之一或者三分之一就可以达到很好的治疗效果。
关于干细胞产业化的推动,韩教授表示,首先建立干细胞库保管干细胞资源,然后从这些资源里面进一步的开发研究可用于临床治疗的产品。对产品进行精准分析,包括细胞功能分析、生物学功能分析、基因稳定性分析及使用安全性分析。应用于临床时,需要精准分析患者状态,并且由专业化的医疗机构去实施治疗过程,实施治疗后,不断收集相关数据,进一步统计分析,这样建立一个从细胞分离、细胞培养、产品规模化制备到产品安全性检测的体系。韩教授还表示,从细胞分离到初步的培养,可以建立一个供子细胞库,之后再进行规模化制备,形成工作细胞库。在每个城市建立一个工作细胞库,患者需要治疗时,医院可以直接从工作细胞库里面取出产品进行治疗。
在质量标准的管控方面,韩教授表示,不仅要检验其在各种动物模型中的安全性还要观察基因是否具有长期稳定性。团队目前筛选制备了三种可适用于几种不同疾病的干细胞制剂,其中包括一种外用干细胞制剂,保留干细胞活性进行皮肤创伤的修复,目前在按照药监局和卫计委的管理办法,做临床前研究及临床研究。
孙毅教授分享了他们团队最近的一个非常有意思的研究,他们培养不同年龄成年人皮肤的成纤维细胞,进行15天三个步骤小分子的处理,细胞生长曲线呈指数生长且具有类似间充质干细胞的特性。发现来自不同年龄成年人的细胞诱导之后均达到同样水平状态、诱导效率很高且安全性很好。
孙教授团队进行了250例的成瘤试验后发现,与骨髓来源干细胞在人的外周血单个核细胞会诱导出和肿瘤细胞关系密切的细胞的情况相比,诱导后的细胞并没有这种缺点。团队还进行了一例股骨头坏死女性患者的临床试验,患者除股骨头坏死之外还患有骨质疏松和动脉粥样硬化,进行治疗之后,患者状态得到明显改善。
孙教授还表示对于干细胞治疗中的免疫系统问题和安全性问题一直比较担忧,而团队诱导成功后的细胞成功避开了异体排斥的问题并且保留了机体自身的特性。
金颖教授表示团队一直在做胚胎干细胞的相关研究,探究胚胎干细胞多潜能分化能力的机制以及如何成功诱导胚胎干细胞分化成为治疗时需要的细胞。团队在信号通路、表观遗传因子和转录因子等方面做了大量的工作。
金教授团队在神经退行性疾病治疗的研究中发现,将胚胎干细胞分化成神经干细胞,再分化成视网膜母细胞,注射到动物模型中后,干细胞分化不完全会引起肿瘤而过度分化则影响细胞的增殖整合,因此在移植后要密切监视细胞分化以及细胞增殖的状态,保证有效整合和不发生肿瘤。
金教授还表示,实验室已经建立了把胚胎干细胞分化成人脑的不同区域的方法以及不同的转录因子在不同脑区分化过程中的作用。目前很多神经退行性疾病需要神经干细胞的移植,实际应用中需要很精细的划分,团队的研究为干细胞在相关疾病的治疗中进一步的应用奠定了基础。
王建军教授团队致力于研究直接在动物体内的细胞重编程或者组织重编程。王教授团队具有深厚的结构生物学背景,团队目前已开发出QQ-蛋白质诱导体内原位组织重编程技术,已经申请了多个美国专利,在未来,团队仍将继续努力,致力于开发更多的相关技术。
王教授表示,QQ-蛋白质疗法是目前世界上唯一的可应用于临床的安全蛋白质诱导体内原位组织重编程技术,使得现有传统的转化医学由细胞治疗转换为蛋白质治疗,采用该技术进行临床前动物实验治疗晚期三阴性乳腺癌、脑癌和胰腺癌(小/大鼠癌症模型)及心脏病(大鼠/狗心脏病模型),均取得高疗效,低副作用的结果,这项技术使得基于干细胞的转化医学无需细胞的移植,为蛋白质诱导转化医学提供了一个革命性的技术平台。
王教授还提出一个新的观点。他表示,传统的干细胞医学是通过把细胞打到人体内进行治疗,细胞的进入和分化都具有挑战性,而他们开发出的技术是蛋白质诱导再生,直接给患者静脉注射改造过的蛋白质,原位生成干细胞,然后起到治疗作用,这与传统细胞疗法相比具有很多优点,传统的细胞疗法操作复杂、成本高、疗效低、安全性不稳定,而这种疗法成本低、疗效好、安全性好。此外,该技术还具有靶向性,也能清除转移后的肿瘤。

干细胞基础研究及转化医学发展瓶颈

各位专家表示,目前干细胞基础研究及转化医学发展中国也存在一些难题。一是干细胞产品安全性和有效性的评估。干细胞属于活细胞,不同批次不同状态存在明显的差异,如何去评估质量是一个很棘手的问题。二是干细胞治疗方案的评估。不同患者接受干细胞治疗之后,干细胞的分化方向不同,不同来源的细胞转录组分析后的表达也不同,对免疫的调节性也不同,效率也不同,我们对干细胞虽然有了一定了解但是远远不够,未来需要对每个细胞的种类细胞的亚类功能详细了解从而建立标准。三是干细胞成瘤问题。有研究结果显示干细胞具有一定的成瘤性,因此关于干细胞的成瘤问题仍有很大争议。
其中韩教授表示,评估干细胞产品的安全性、有效性、产品成本的控制非常重要,评估标准是一个难点,因为活细胞很难去界定一个标准,这为相关产品的审批带来麻烦。他提出,干细胞产品范围可以延伸到到外泌体等物质,这其中最关键的问题是如何保证产品的可重复性。韩教授还表示,政策法规的支持以及技术规范的制定也非常重要,这能为干细胞产品的开发提供一个良好的环境。此外,干细胞产品工艺的研究也是一个难点,需要简化生产步骤,量化生产,使老百姓用得起,使干细胞产品真正的服务于大众。

干细胞基础研究及转化医学前景广阔

近年来,国家行业政策利好以及干细胞基础研究与转化医学研究的不断突破,使我国的干细胞产业迎来迅猛发展。从全球市场来看,干细胞技术及转化医学产品也一直受到资本青睐,权威机构预测,全球干细胞产业到2020年前后可达4000亿美元。我国目前已形成完整产业链,每年都有新入医院和公司积极开展干细胞治疗新技术新方法的尝试,但大部分还处于积极探索的阶段。
干细胞全球产品已有很多,细胞类已有14个品种,中国还有很长的路要走。个体化治疗、批量化治疗以及作为药品进行治疗,是行业奋斗的一个目标。目前干细胞的研究中,创新非常重要,很多发表论文只是完成了一半的路程。怎么样去把研究成果转化成生产力,把它变成一个产品,产生实际作用,产生经济效益,是目前国家要求也是我们这个行业应该追求的。这其中有很多问题需要我们去分析、讨论和解决。干细胞是革命性的生物医药领域的技术,理论上能治愈很多重大疾病,但是在真正实施过程中可能会有很多问题出现,需要注意。此外,目前社会上有些机构没有资质或者没有干细胞也说自己有干细胞。从而获得不当的利益,这也是一个很严肃的行业问题,需要去规范。
干细胞为修复人体重要组织器官损伤及治疗心血管疾病、神经系统疾病、血液系统疾病等重要疾病提供了新的有效途径,干细胞治疗是未来医学的发展方向之一,将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径。在国家政策扶持、市场需求量巨大以及相关研究不断取得进展的背景下,干细胞转化医学行业列车道路宽阔,动力强劲,我们期待未来干细胞治疗领域迎来更多突破和发展,造福人类健康。


韩忠朝

国家科技进步一等奖的中国干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院所院长

孙毅

同济大学医学院再生医学系中组部“千人计划”特聘专家。同济大学医学院再生医学系主任,干细胞临床转化中心主任。美国加州大学洛杉矶分校终身教授

金颖

上海交通大学医学院干细胞研究所所长、中国科学院“百人计划”资助获得者金颖教授

王建军

美国韦恩州立大学生物化学与分子生物学系终身教授,干细胞实验室主任,复旦大学—韦恩州立大学干细胞转化研究联合实验室主任

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